Алюміній і печінка акули - навіщо їх додають у вакцини
UnsplashДо складу багатьох вакцин входять досить дивні речовини, як-от алюміній або екстракт із печінки акули. Річ у тім, що більшість вакцин без них не працює, але чому, достеменно ніхто не знає.
1925 року Гастон Рамон розпочав експеримент, який він сам назвав… "цікавим".
Протягом кількох років французький ветеринар випробовував нову вакцину від дифтерії на конях і раптом зробив несподіване відкриття. У тварин, в яких на місці щеплення утворювався неприємний абсцес, імунна реакція була сильнішою.
Лікар почав міркувати, що ще можна додати до вакцини, щоби сприяти цьому процесу.
Протягом наступного року Рамон випробував оригінальний набір інгредієнтів, які він, вочевидь, знайшов у себе на кухні. Разом з вакциною від дифтерії його нещасним пацієнтам вводили тапіоку, крохмаль, агар, лецитин - емульсію олії, яка зазвичай міститься в шоколаді, - і навіть сухарі.
Експерименти були успішними. Тварини, яким вводили вакцини з божевільними інгредієнтами Рамона, мали набагато більше антитіл, ніж ті, яких прищеплювали вакциною без добавок.
Іншими словами, додаткові компоненти покращували захисні сили організму перед дифтерією.
- Ризиковано і неетично. Як винайшли першу вакцину
- Вакцина проти грипу: коли і як щепитися під час COVID-19
Так виникла ціла галузь фармакології, яка вивчає ад'юванти - речовини, призначені для пришвидшення та посилення дії основного компонента ліків.
Ад'юванти використовують донині - і тепер вони не менш дивні, ніж були спочатку.
Найпоширеніший у світі ад'ювант - це алюміній. Ця хімічна речовина міститься у більшості вакцин, зокрема, АКДС, а також у вакцинах від гепатиту А, гепатиту В, вірусу папіломи людини, японського енцефаліту, менінгіту В, сибірської виразки, пневмокока та гемофільної інфекції типу b.
Більшість вакцин не працює без додаткових інгредієнтів - ад'ювантівСеред інших популярних допоміжних інгредієнтів - сквален, масляниста речовина, яку виготовляють з печінки акули, та екстракт із кори дерева квілайя, з якої корінні американці виготовляють мило.
Найновіші добавки, - які ще навіть не ліцензували, - є, мабуть, найдивнішими з усіх. Це - відділені від тіла хвости бактерій та "бактеріальні примари", вироблені з порожньої оболонки мікроорганізмів.
Відомо, що вакцини щороку рятують життя від двох до трьох мільйонів людей, а також запобігають інвалідності протягом усього життя.
Яка частка цього успіху припадає на ад'юванти, ніхто не вивчав.
Але змушуючи організм сильніше реагувати на вакцину, вони роблять щеплення ефективнішим і дають триваліший захист, ніж було б без них. У деяких вікових групах, наприклад, у літніх людей, певні вакцини загалом не мали б ефекту без ад'ювантів.
Французький ветеринар Гастон Рамон додавав до вакцини від дифтерії буквально все, що було в нього під рукою, зокрема, й панірувальні сухарі"Без ад'юванта антитіла зазвичай зникають за кілька тижнів або місяців. Але з ад'ювантами вони можуть протриматися кілька років", - зазначає Бінбін Сан, інженер-хімік із Технологічного університету Даляня в Китаї.
Але чому ці випадкові компоненти відіграють таку важливу роль у щепленні, понад століття залишалося загадкою. Але тепер вчені намагаються її розв'язати.
Хибна тривога
Утім, хоча ці химерні інгредієнти у вакцинах лякають, додають їх у мікроскопічних кількостях. Наприклад, у звичайній дозі вакцини міститься всього 0,2 мг алюмінію, що менше, ніж важить одна насінинка маку.
Немає й доказів того, що будь-який із застосованих досі ад'ювантів викликає побічну дію.
Насправді саме завдяки своїй безпечності ад'юванти й стали такими популярними.
Ще в 1970-х роках дитячий невролог Джон Вілсон виступив із промовою у Королівському медичному товаристві, оголосивши, що у 36 дітей після вакцинації від кашлюку, сталося пошкодження мозку.
Попри те, що він помилився, історія отримала величезний розголос. Її підхопили журналісти, і протягом наступних років вакцинація від кашлюку у Великій Британії знизилася більш ніж наполовину. А у деяких країнах її взагалі припинили.
Побоювання не відповідали дійсності - вакцину широко застосовували протягом десятиліть без будь-яких інцидентів. Але вона справді мала кілька негативних побічних ефектів, як-от лихоманка, яку було легко сплутати з чимось небезпечнішим.
Зрештою, скандал спонукав учених шукати нові способи виготовлення вакцин.
Раніше більшість вакцин виготовляли із використанням або живих, але послаблених мікроорганізмів, що допомагало організму їх розпізнати, або мертвих цілих.
Останнє стосувалося й вакцини від кашлюку, яку вводили разом із правцем та дифтерією (DTwP).
Алюміній у вакцинах міститься у формі солей, як-от гідроксид алюмініюЩеплення такими вакцинами іноді супроводжувалося тимчасовими симптомами, оскільки вони імітували природні інфекції. І так само як природні інфекції, вони були високоефективними у формуванні імунітету, який міг тривати десятиліттями.
Багато вакцин, які містять живі мікроорганізми, також забезпечують додатковий захист від не пов'язаних із даним щепленням інфекцій, що принесло чимало користі людству.
Новий підхід був кардинально іншим. Після спричиненої кашлюком паніки вчені почали включати лише певні частини мікроорганізмів, як-от токсини, які вони виробляють, або фрагменти їхньої зовнішньої поверхні. Ці нові вакцини були таким ж безпечними і набагато зручнішими для використання. Але було одне "але".
Виготовлені таким чином вакцини були менш "імуногенні", тобто захист від них був не таким надійним і тривав менше. Щоб розв'язати цю проблему, вчені звернулися до ад'ювантів.
Парадокс алюмінію
Алюміній є не лише найпоширенішим ад'ювантом, але й одним із найдавніших.
Незабаром після того, як Рамон виявив, що його коні краще реагують на вакцини з додаванням кулінарних інгредієнтів, британський імунолог Александр Гленні зробив ще одне випадкове відкриття.
У 1926 році його команда намагалася очистити токсин, який виробляють бактерії дифтерії, щоб він не розчинявся в організмі так швидко. Дослідники сподівались, що токсин затримається довше у місці ін'єкції та спричинить сильнішу імунну відповідь.
Для цього Гленні спробував використати солі алюмінію. Як свідчить легенда, це було першим, що він побачив на полиці з хімічними речовинами у своїй лабораторії - хто знає, можливо, вони були розташовані в алфавітному порядку.
Але коли він прищепив щойно виготовленим дифтерійним токсином морських свинок, сталося щось несподіване. Тварини, які отримали токсин із солями алюмінію, виробляли набагато сильніший імунітет, і причина була саме у застосуванні алюмінію.
Сквален - олія, виготовлена з печінки акул, є ключовим інгредієнтом багатьох вакцинАлюміній дотепер додають у вакцини у формі солей. Це зазвичай гідроксид алюмінію (який також використовують при печії), фосфат алюмінію (входить до складу стоматологічних пломб) та сульфат алюмінію-калію, який іноді міститься у розпушувачі.
Одним із пояснень дії алюмінію є токсичність його солей. Вони змушують клітини з порушеннями вивільняти сечову кислоту, яка активує імунну реакцію.
Імунні клітини рушають до місця, де виявилися чужорідні мікроорганізми, - і вуаля, вакцина спрацювала.
Інша ідея ґрунтується на тому, що у процесі щеплення центральну роль відігріє рецептор Nalp3.
Як показали дослідження, алюміній у вакцинах активує цей рецептор, який діє як своєрідний сигнал тривоги, попереджаючи решту імунної системи.
Втім, хоча існує багато різних видів ад'ювантів та безліч потенційних механізмів їхньої дії, по суті всі вони привертають увагу імунної системи.
Це посилює пам'ять в імунній системі про збудника, і отже, імунітет проти нього триває довше.
Візьмемо, приміром, сквален, олію, яку виготовляють із печінки акули і яка є ключовим інгредієнтом ад'юванта MF59.
Його вже додають до вакцин від сезонного грипу і зараз досліджують щодо використання у вакцинах від Covid-19.
(Це, до речі, викликало занепокоєння, що виробництво вакцини від Covid-19 для всього населення планети потребуватиме знищення близько 250 тисяч акул. Ці підрахунки, однак, доволі сумнівні).
MF59 спричинює вивільнення хемокінів - сигнальних хімічних речовин - у сусідніх клітинах, які своєю чергою спонукають інші клітини виробляти ще більше хемокінів.
Зрештою, цей каскад привертає імунні клітини, які поглинають вакцину, - зокрема впізнавані частини збудника, від якого вона захищає, - і транспортують її до лімфатичних вузлів, які відфільтровують патогени з організму та допомагають виявити інфекції.
Наступне покоління
"Розробники вакцин - люди дуже консервативні, - каже Сан. - Тому щоразу, коли вони намагаються знайти ад'ювант для нового типу вакцини, вони звертаються до перевірених часом, безпечних і ефективних варіантів".
Проте вчені почали замислюватися, чи можуть вони придумати щось краще за речовини випадково винайдені у 1920-х і 1950-х роках, коли про ДНК ще нічого не знали, на Місяць не літали, а комп'ютерів або не існувало, або вони були розміром з будинок.
Вакцини можна виготовляти із частин бактерій, як-от хвости сальмонелиЦе насамперед важливо через трагічну іронію: люди, які є найбільш вразливими до інфекцій, як правило, мають найслабшу імунну реакцію на вакцини.
І це дуже актуально для вакцин від Covid-19, хвороби, яка в сотні разів частіше вбиває людей старших 80 років, ніж людей до 50-ти.
З огляду на те, що сімдесятирічних, вісімдесятирічних, дев'яносторічних та столітніх людей у світі стає дедалі більше, ця проблема буде ставати лише актуальнішою.
Ось чому розробка нового покоління ефективніших ад'ювантів - така важлива.
Одним із нових кандидатів є білок флагелін. Він міститься, приміром, у бактеріях сальмонели, точніше в їхніх хвостах, за допомогою яких вони пересуваються.
Флагелін отримують, відокремлюючи хвіст від тіла бактерії, хоча зовсім нещодавно його почали вирощувати у генетично модифікованих клітинах.
Флагелін поки що не дозволили для використання у жодній вакцині для людей, але він показує дуже позитивні результати у випробуваннях.
Ще один варіант - це так звані бактеріальні примари, які складаються з порожніх оболонок бактерій. Їх утворюють шляхом розщеплення відкритих бактеріальних клітин, як-от кишкова паличка, в результаті чого залишається тільки клітинна мембрана.
Як і ад'юванти на основі сквалену, вони виробляють хімічні сигнали, які кличуть імунні клітини на допомогу і привертають їхню увагу до вакцини.
"Розробка ад'ювантів - кропітка робота, - каже Бінбін Сан. - Ви повинні переконатися як у їхній безпеці, так і в ефективності, а це вимагає часу. Щоби ліцензувати звичайну вакцину, потрібно в середньому 10-12 років".
Хто знає, можливо, через майже століття після того, як Гастон Рамон експериментував із панірувальними сухарями, у нас з'являться нові ад'юванти. Проте і наступне покоління добавок може бути таким же химерним, як і перше.
Прочитати оригінал цієї статті англійською мовою ви можете на сайті BBC Future.
Хочете поділитися з нами своїми життєвими історіями? Напишіть про себе на адресу questions.ukrainian@bbc.co.uk, і наші журналісти з вами зв'яжуться.
Хочете отримувати головне в месенджер? Підписуйтеся на наш Telegram або Viber!
--